Publication d’article : Le macrophage résident, chef d’orchestre du processus de régénération

Dans le règne animal, plusieurs espèces ont la capacité de régénérer complètement la structure et la fonction de parties complexes de leur corps après une amputation ou une lésion.

Aperçu

Chez le mammifère et l’Homme adultes, ces capacités régénératives sont complètement perdues. L’objectif de ce travail a été de déterminer les mécanismes cellulaires à l’origine de la régénération afin d’identifier les verrous qui le bloquent chez le mammifère adulte. Les résultats sont publiés dans la revue NPJ Regenerative Medicine.

La réparation tissulaire à la suite d’une lésion est un processus complexe qui conduit chez certains vertébrés comme les amphibiens à la régénération des tissus, ce qui permet la récupération d’une structure et de fonctions identiques au tissu originel. Chez le mammifère et l’Homme adultes, la réparation tissulaire conduit le plus souvent à une cicatrisation associée à une perte de fonction du tissu lésé. La compréhension des mécanismes qui contrôlent l’issue de la réparation tissulaire et bloquent la régénération chez le mammifère adulte est donc un enjeu majeur.

Driving regeneration, instead of healing, in adult mammals: the decisive role of resident macrophages through efferocytosis.
Lise Rabiller, Virginie Robert, Adèle Arlat, Elodie Labit, Marielle Ousset, Marie Salon, Agnès Coste, Léa Da Costa-Fernandes, Paul Monsarrat, Bruno Ségui, Mireille André, Christophe Guissard, Marie-Laure Renoud, Marine Silva, Gilles Mithieux, Isabelle Raymond-Letron, Luc Pénicaud, Anne Lorsignol, Louis Casteilla, Cécile Dromard Berthézène, Béatrice Cousin

NPJ Regenerative Medicine 3aout 2021. https://doi.org/10.1038/s41536-021-00151-1

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Offre d’emploi Doctorant

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Doctorant (H/F) en recherche pluridisciplinaire : Physiopathologie et traitement de données mathématiques

Ville : Toulouse, France

Corps : Doctorant

Remunération : 2 135€ brut mensuel

Type de contrat : CDD / Contrat doctoral 36 mois à partir du 1 octobre 2021

Quote : Temps complet

Description du sujet de thèse

Le but à terme du projet global est de construire un modèle numérique de simulation 3D pour identifier, mimer et étudier les mécanismes endogènes auto-organisateurs de la reconstruction tissulaire post-traumatique ou survenue au cours du vieillissement chez le mammifère adulte.

Les types d’auto-organisation qui prévalent dans un tissu adulte à l’équilibre et dans un tissu en construction peuvent être assimilés à des transitions de phase. Plus spécifiquement, le tissu sera considéré comme un système complexe composé d’un ensemble d’agents (fibres, cellules, réseaux), interagissant selon des règles heuristiques inspirées des systèmes complexes sociaux.

Le but est d’identifier les processus en jeu dans la reconstruction tissulaire après rupture, au travers du concept de transitions de phases déclenchées par des boucles de rétroaction positives entre les divers éléments énergétiques du système (mécanique, métabolique, chimique etc).

Le modèle multi-agent développé précédemment au sein de l’équipe servira de point de départ et sera modifié pour prendre en compte divers éléments énergétiques. Ceci impliquera des développements en modélisation mathématiques, simulations numériques, techniques d’analyse d’image et calibration/comparaison avec les données expérimentales.

Contexte de travail

L’équipe d’accueil est reconnue internationalement pour son expertise en médecine régénérative, basée sur la connaissance et l’utilisation des cellules stromales mésenchymateuses.

Elle a publié le premier essai sur l’utilisation des cellules stromales du tissu adipeux pour le traitement de l’ischémie critique des membres inférieurs. Elle a mis en place un processus de production de cellules et une plateforme labellisée de contrôle qualité dans le cadre de l’infrastructure nationale ECellFrance pour assurer la sécurité et le contrôle de la qualité des cellules et des tests in vivo de biosécurité des cellules thérapeutiques.

Elle a également démontré que le tissu adipeux est un réservoir physiologique et thérapeutique de cellules souches utilisables en thérapie cellulaire. Elle a mis au point un modèle très original de régénération tissulaire chez le mammifère adulte qui permet de calibrer et tester des hypothèses originales (Labit et al, Sci. Rep., 2018). Elle est à l’origine des questions biologiques qui ont conduit au premier modèle mathématique publié pour l’émergence de structure (Peurichard et al, J Theor Biol, 2017) et des processus de réparation (Peurichard et al, J Theor Biol, 2019). Elle apportera une connaissance longitudinale liée aux processus de régénération et réjuvénation.

Ce projet multi-disciplinaire est en collaboration avec des équipes de mathématiciens (IMT Toulouse, INRIA Paris) qui s’intéressent aux dynamiques collectives, à la prise de décision et à l’auto-organisation dans les systèmes complexes issus de la biologie et des sciences sociales et une équipe de physiciens (LAAS CNRS Toulouse). Les méthodes utilisées combinent l’analyse, la théorie asymptotique et les techniques numériques multi-échelles.

La réunion de ces deux équipes permettra d’allier les compétences dans la biologie des cellules souches, du stroma et de l’homéostasie tissulaire, et les récents progrès du traitement moderne des données, permettant de faire de la régénération d’organes entier un objectif réaliste et réalisable.

Informations complémentaires

Profil : Le profil recherché est celui d’un(e) étudiant(e) sortant de master disposant de bonnes bases en physique appliquées avec un fort intérêt en biologie.

Le (la) candidat(e) aura en particulier un bon bagage numérique (maîtrise de la programmation sous R et python) lui permettant d’être rapidement autonome dans la mise en œuvre des développements scientifiques envisagés. Il disposera également d’une bonne capacité de communication à la fois écrite et orale en français et en anglais. Des échanges et des déplacements sont prévus avec nos partenaires anglais.

Recrutement : La personne recrutée commencera son contrat en Octobre 2021. Le dossier de candidature sera constitué des pièces suivantes :
o Curriculum vitae détaillé
o Copie des relevés de notes en M1, M2 et rang de classement
o Lettres de recommandations s’il y a lieu

CONTACT

Candidatures sur le site du CNRS :

Bienvenue à Jean NAKHLE

Bienvenue à Jean NAKHLE!

PARCOURS de JEAN

« J’ai effectué une licence suivie d’un master en biochimie à l’Université Libanaise avant de venir en France pour poursuivre un master en Cancer Biology à l’Université de Montpellier. Mon stage de master 2 a eu lieu à l’Institut de Médecine Régénératrice et de Biothérapie (IRMB) dans l’équipe du Professeur Christian Jorgensen, durant lequel j’ai participé à la conception de circuits microfluidiques afin de mettre en évidence le transfert de mitochondries des cellules souches mésenchymateuses vers les cellules souches de glioblastome, médié par les tunneling nanotubes.

J’ai ensuite obtenu une bourse MESRI pour effectuer mon doctorat, en co-direction entre l’équipe du Professeur Jorgensen et celle du Dr. Naomi Taylor (Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, IGMM), durant lequel je me suis intéressé au dialogue entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement, et ses conséquences sur la réponse à la thérapie. J’ai pu montrer que l’acquisition des mitochondries des cellules souches mésenchymateuses augmente la résistance des cellules souches de glioblastome à la chimiothérapie, et ce à travers une reprogrammation métabolique qui consiste, entre autres, en une augmentation de l’oxydation phosphorylante et de l’utilisation de la glutamine pour synthétiser les intermédiaires du cycle de Krebs et les pyrimidines.

Toujours dans l’optique de comprendre les effets du dialogue métabolique, ce qui s’inscrit dans la continuité directe de mes travaux de thèse, j’ai rejoint l’équipe 3 Metabolink à l’institut Restore, afin d’entreprendre mon post doctorat sous la direction des Docteurs Isabelle Ader et Audrey Carrière, en collaboration étroite avec le Docteur Jean Emmanuel Sarry du Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT). »

Offre D’emploi Research engineer / Postdoctoral fellow

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Research scientist position to study the role of metabolic dialogues in drug resistance of acute myeloid leukemia

City : Toulouse, France​

Corps : Research engineer/Postdoctoral fellow

Remuneration : According to the Inserm index grid and experience

Type of Contract : Fixed term contract (1 year, renewable twice)

Quote : Full time

TITLE AND OBJECTIVE OF THE PROJECT

Despite an improvement in the complete response rate obtained after conventional chemotherapy, overall survival of acute myeloid leukemia (AML) patients is still poor due to relapses caused by tumor regrowth initiated by drug resistant leukemic clones. The project aims at elucidating how the metabolic dialogue between the stromal compartment and leukemic blasts can contribute to the onset of drug resistance and to identify metabolic targets to overcome it.

MISSIONS

The scientist will be involved in a highly collaborative project between the RESTORE (“Metabolic interplay and age-associated loss of function”) and CRCT (“Oncometabolism and Drug Resistance in Acute Myeloid Leukemia”) teams. Using patient derived xenograft models well handled by the CRCT team headed by Jean-Emmanuel Sarry, the candidate will be highly involved in the establishment of a precise cellular and metabolic mapping of stromal cells and AML blasts, not only in the bone marrow but also in several extramedullary organs.

She/he will also be devoted to unravel the metabolic interactions existing between stromal cells including mesenchymal stromal cells and adipocytes, and blasts, and their role in the development of chemoresistance. Her/his work will be done in close collaboration with students and engineers working on the project, especially the bioinformatic engineer also recruited through the grant.

General responsibilities include design, implement and interpret experiments, both independently and in collaboration, and communicate research and findings in a clear and concise manner. The candidate will present the progress of the project during bi-monthly meetings between the two teams, as well as during national and international conferences.

QUALIFICATIONS REQUIRED
  • A PhD degree preferably in biochemistry or cell biology and physiology
  • Expertise in the field of metabolism and stromal cellbiology (in particular adipocytes and mesenchymal stromal cells) will be highly prioritized
  • Handson experience on in vivo(mice) experiments, confocal imaging, multicolor flow cytometry, oxygraphyand cell culture of mammalian primary cells
  • Experience in the interpretation of mass spectrometry data obtained from metabolomics and isotope (13Cmetabolites) tracing experiments is an asset
  • Knowledge in histology, quantitative PCR, and general lab protocols and methodologies used in the biological sciences
  • Computational expertiseincluding experience with image analysis, FlowJo, Prism, and Excel. Mastery of R and Python would be a plus
  • High levels of initiative, autonomy and the ability to assumea high level of responsibility
  • Strong interpersonal and mentoring skills needed to effectively deal with students andpeople of the two collaborating groupsGood levelin Englishis requiredas members of the teams are native English speakers
EMPLOYMENT

Starting on June2021, the job position is funded for 12months renewabletwice. The application should include:

  • Letter of motivation with a short description of the applicant’s previous research and why the applicant considers her/himself a good match for the position (1-2 pages).
  • Curriculum vitae, including a description of relevant skills and experiences, aswell as a full publication list.
  • Copy of PhD diploma.
  • Names, e-mail addresses and telephone numbers to 2-3 references.

CONTACT

Application should be sent to Audrey Carrière and Isabelle Ader before April 30th, 2021.

Leucémies : un chercheur toulousain trois fois récompensé par la fondation ARC

Thomas Farge - DDM-Nathalie Saint-Affre

La Fondation ARC pour la recherche contre le cancer a récompensé à trois reprises Thomas Farge, chercheur en co-tutelle entre le CRCT et Restore. Ses travaux portent sur les cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie.

Thomas Farge travaille sur les leucémies myéloïdes aiguës (photo : DDM - NATHALIE SAINT-AFFRE)Ses travaux sur les cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie, ont été distingués par le prix Hélène Stark de la meilleure communication orale, le second prix Kerner de vulgarisation scientifique et le prix coup de cœur des donateurs. « L’application aux patients est encore loin, mais avec ces travaux j’apporte l’espoir d’un meilleur ciblage des cellules cancéreuses et je l’espère, de nouveaux traitements à horizon de 10 ou 15 ans », avance Thomas Farge.

Une protéine à bloquer


Le chercheur consacre sa thèse à la leucémie aiguë myéloïde, le cancer du sang le plus fréquent chez l’adulte, mais aussi celui pour lequel il existe le moins de variété de traitements. « 80 % des patients traités pour ce type de leucémie entrent en rémission, mais ils sont aussi très nombreux à finir par rechuter. J’ai essayé de comprendre quel pouvait être le rôle de la protéine CD36 dans cette chimiorésistance. »

Ses travaux montrent que cette protéine permet aux cellules cancéreuses présentes dans la moelle osseuse de migrer dans les tissus adipeux (graisse corporelle). Elles y ont ensuite un accès illimité en lipides, parviennent à résister aux traitements et participent à la rechute du patient. L’espoir vient d’un anticorps capable de bloquer la protéine CD36 et d’empêcher ce mécanisme.

Texte (modifié) d’après : Béatrice Girard et photo Nathalie Saint-Affre. Avec l’aimable autorisation de la Dépêche du Midi.