Relapses caused by drug resistance is the major barrier for effective treatment of most solid tumors and hematological malignancies. In acute myeloid leukemia (AML), we showed that mitochondrial adaptation is a critical determinant of resistance to cytarabine (AraC).

We proved that this is associated with an increased availability of respiratory substrates and cofactors, mitochondrial biogenesis and transfer from stromal cells, iron-sulfur cluster biogenesis, BCL2 dependency, and ROS detoxification upon inflammatory and stress responses.

We next demonstrated that the ectonucleotidase CD39 and extracellular ATP promote AraC resistance by enhancing mitochondrial biogenesis and OxPHOS activity through the activation of a cAMP-/ATF4-mediated mitochondrial stress response (MSR). Interestingly, OxPHOS metabolism and MSR are also determinants of the response to IDH- and BCL2-selective inhibitors.

Additionally, our group and others have identified several other markers of relapse-initiating cells (RICs) that are metabolite sensors or transporters such as CD36, SLC7A5 and SLC1A3, which underlined metabolic dialogues between resistant blasts and their microenvironment. This provided access to a broad range of respiratory substrates including fatty acids, glutamine, aspartate, lactate and/or glucose to support the energetic metabolism of RICs. More specifically,

CD36 was positively associated with extramedullary dissemination of leukemic blasts in vivo and in patients. Furthermore, CD36 inhibition reduced metastasis of blasts and prolonged survival of chemotherapy-treated mice. Our ongoing work is highlighting that the role of metabolic and transcriptional trajectories of three distinct RIC populations, diverse tissue metabolomic ecosystems and the impact of ketogenic diet during the course of disease progression.

Alexandre Benmerah, DR2 INSERM, est Biologiste Cellulaire, il a dirigé une équipe de recherche de l’Institut Cochin (2002-2014). Ses travaux sur la poche ciliaire, établissant un lien entre la voie clathrine et le cil primaire, l’ont conduit à s’intéresser à cette antenne cellulaire fascinante et à rejoindre en 2014 l’équipe dirigée par Sophie Saunier à l’Institut Imagine pour y développer des projets centrés sur la néphronophtise, une maladie génétique rénale liée à des dysfonctionnements du cil primaire (ciliopathie). Il y conduit des projets visant à mieux comprendre les fonctions ciliaires, les gènes et l’impact de leurs variants identifiés, dans les mécanismes physiopathologiques lors de la néphronophtise et d’autres ciliopathies.

Alexandre Benmerah a été membre de la section 22 du CNRS et de la CSS1 de l’ANRS. Il est aussi impliqué, dans l’enseignement à l’université Paris-Cité où il dirige le Master 2 “Biologie et Développement Cellulaire”, et dans la médiation scientifique en milieu scolaire (Forum des métiers, Declics).

Passionné de paléoanthropologie, il est également l’auteur d’un blog sur les héritages de nos lointains ancêtres du Néolithique et du Paléolithique.

Au sein de cette équipe Soazig LE LAY dirige un groupe qui s’intéresse aux vésicules extracellulaires du tissu adipeux. Elle s’intéresse depuis 20 ans aux mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la physiopathologie du tissu adipeux blanc (TAE) et les maladies métaboliques associées à l’obésité (diabète de type II, maladies cardiovasculaires ou stéatohépatite non alcoolique/NASH) dont l’incidence a augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières années.

Les vésicules extracellulaires des adipocytes (VE) sont récemment apparus comme des outils puissants pouvant être utilisés comme biomarqueurs de maladies et vecteurs thérapeutiques en clinique. Son thème de recherche s’inscrit dans ce champs émergent dans la perspective d’utiliser les VE des adipocytes pour prévenir les complications cardiométaboliques.

En tant que jeune chercheuse au CNRS, Florence RUGGIERO s’est principalement intéressée à l’analyse des interactions cellule-matrice, des récepteurs du collagène et de la formation des réseaux de la matrice extracellulaire.

En 2001, elle a commencé à diriger son groupe indépendant à l’Institut de chimie des protéines et des protéines (IBCP, Lyon) où elle a apporté des contributions originales dans le domaine de la matrice extracellulaire, des molécules aux organismes. Elle a notamment été pionnière dans l’utilisation du modèle du poisson zèbre pour caractériser la fonction des collagènes dans le développement, la régénération et la maladie.

En 2011, elle a rejoint l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (IGFL, Ecole Normale Supérieure de Lyon), une structure de recherche de 120 personnes travaillant sur la génomique fonctionnelle, le développement, la physiologie et la biologie évolutive. Son équipe a sans doute acquis une reconnaissance internationale dans le domaine de la biologie matricielle lorsqu’elle s’installe à l’IBCP.

La plupart de ses travaux récents se sont concentrés sur le décodage des relations causales entre la matrice extracellulaire et les événements de signalisation qui régissent la formation des tissus et sur l’examen de leur perturbation possible dans les maladies, ainsi que sur la compréhension de la façon dont les cellules en développement façonnent spatialement et temporellement les matrices contenant du collagène qui sont essentielles pour la formation et l’homéostasie des tissus. Le poisson zèbre est devenu son modèle animal préféré et ses recherches se concentrent désormais sur la réparation de la peau et le rôle de la matrice extracellulaire dans le développement, la réparation et les maladies du système neuromusculosquelettique.

Julie Dam s’intéresse à la compréhension du mécanisme d’action des récepteurs membranaires, y compris le récepteur de la leptine et les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), dans la physiopathologie de l’obésité et du diabète de type 2. En tant que cibles principales des médicaments prescrits actuellement, les RCPG présentent un intérêt particulier. L’élucidation de la fonction des RCPG, dont on sait peu de choses, pourrait avoir un potentiel thérapeutique important.

Orion™ est une nouvelle plate-forme de biologie spatiale permettant des résultats d’immunofluorescence sur lame entière et d’imagerie H&E sur la même section pour jusqu’à 20 biomarqueurs en une seule étape de coloration des tissus. L’imagerie Orion est réalisée en moins de 2 heures par échantillon, ce qui rend l’approche adaptée à la recherche translationnelle et clinique.

Ce séminaire décrira l’utilisation de la microscopie immunofluorescente multiplexée pour étudier l’architecture et l’état des cellules, les marqueurs de maladies, les cibles médicamenteuses potentielles et la réponse immunitaire de l’hôte. Nous décrirons comment la mesure quantitative et subcellulaire de jusqu’à 17 biomarqueurs protéiques sur plusieurs échantillons de diapositives entières par jour a été utilisée pour des études translationnelles et cliniques à grande échelle. Les exemples incluront des tissus sains et une gamme de tumeurs solides et de microenvironnements immunitaires.

Daily tissue functions rely on a network of molecular clocks that are necessary for organism health but can be disrupted by aging and lifestyle changes. Communication of these tissue clocks and their temporal coordination are essential for maintaining organism health. The mechanisms accounting for the communication needed for daily coherent physiology during an individual’s life, and whether (and how) intra-tissue clocks networks are important for muscle tissue maintenance, have remained practically unknown.

Here, we addressed the open question of how the brain and muscle clock interact to maintain correct daily muscle physiology, and whether disruption of any such communication leads to aging phenotypes in muscle. To elucidate the structure of this network, we established a minimal clock module with the central clock (suprachiasmatic nucleus [SCN]/brain) and/or a peripheral clock (muscle) in arrhythmic, prematurely-aged mice. Unexpectedly, we observed that brain-muscle clock network reconstitution suffices for preserving basic daily homeostatic functions and preventing premature muscle aging, but input from other peripheral clocks is required for full daily physiology. Mechanistically, the muscle peripheral clock acts as a gatekeeper by selecting and suppressing signals from the central clock, such as untimed lipid metabolism and mitochondrial homeostasis, which would be detrimental to muscle function if left uncontrolled, and by integrating the muscle homeostatic functions. This gatekeeping function of the peripheral clock over the central clock was key in preventing sarcopenia, uncovering a less hierarchical organization than previously proposed. In normally aged mice, the central clock fails with declining activity.

Strikingly, failure of the central clock in normally aged mice (and in young mice lacking the central clock) can be rescued by imposing a feeding regime associated with correct circadian rhythm (e.g., time-restricted feeding)  which drives the muscle clock autonomously, thus restoring circadian functions and preventing sarcopenia. Our findings reveal reciprocal interactions of the central and peripheral clocks that are required for the daily function of muscle and that can be drastically influenced by eating patterns, with implications for fostering healthier aging and reversing age-related muscle pathologies.

Les télomères sont des structures spécialisées qui protègent l’extrémité des chromosomes. Ils peuvent s’apparenter à des « capuchons de protection ». L’importance de l’étude des télomères, entre autres dans le contexte de la recherche contre le cancer, a encore été renforcée par l’attribution du Prix Nobel de Médecine 2009 à la découverte des télomères et de la télomérase.

Pouvoir maintenir ces « capuchons » est crucial lorsque les cellules se divisent car le processus naturel de division cellulaire endommage les extrémités chromosomiques. Au cours des premières divisions embryonnaires, nos cellules sont capables de maintenir cette protection, mais cette capacité est ensuite perdue dans la majorité des cellules puisqu’elles ne se divisent plus.

De cette façon, la nature nous protège contre la prolifération cellulaire illimitée, comme celle qui caractérise les cellules cancéreuses. Comment la formation de tumeur est-elle dès lors possible ? L’acquisition d’un mécanisme de maintien des télomères nécessite d’outrepasser les barrières naturelles de protection contre le cancer, par le biais de mutations et de remaniements des chromosomes. Une fraction des cellules qui passent par le processus de cancérisation y parvient, et ces cellules sont alors capables de se multiplier dans l’organisme.

Au laboratoire, nous nous intéressons à cette problématique et souhaitons acquérir une meilleure connaissance des mécanismes de maintien des télomères afin d’identifier d’éventuelles nouvelles cibles pour la lutte contre le cancer.

I obtained in 2004 a PhD in Pharmacology from the University of Toulouse. My research interest in the laboratory of Digestive Biology (INSERM U531) was to decipher the signaling pathways involved in the initiation of colon and pancreas cancers.

In 2005, I joined the laboratory of Jeffrey Settleman at the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center, Harvard Medical School, in Boston (USA) where I characterized the differential drug response of mutated EGFR in non-small cell lung cancer. In 2006, I moved to the Surgery Department of the University of Melbourne (Australia) where I identified the crucial role of gastrin precursors in the tumor-initiating capacity of CD133-positive colon cancer cells.  In 2009, I have been recruited as a junior assistant professor (INSERM CRCN) to establish a research program aiming to identify therapeutic targets in colorectal cancer.

Since 2018, I lead a research group at the IRSD (Institut de Recherche en Santé Digestive) studying the interactions between the intestinal epithelium and the environment, either luminal or stromal. By combining morphological, functional, pharmacological and microfluidic approaches to 3D cell primocultures of colorectal organoids and fibroblasts, we study the interactions between the intestinal epithelium and the fibroblasts in the context of inflammatory bowel diseases and the risk of tumorigenesis.

Pro-resolution M2-like macrophages are critical for wound healing. Aging-associated systemic chronic inflammation alters their functions and favors the development of chronic wounds, a major morbidity in elderly patients. Basophils, rare circulating granulocytes known for their pro-inflammatory roles in allergic and parasitic diseases, can potently promote M2-like macrophage’s pro-resolution functions due to their high innate production of type 2 cytokines.

In this work in progress, we explore the roles of basophils in skin wound healing using mice models of specific basophil depletion or gene deletion, and reanalysis of published transcriptomic datasets. We show that basophils infiltrate skin wounds early during inflammation and express Interleukin 4 (IL-4) for at least three weeks. They inhibit the accumulation of pro-inflammatory monocytes/macrophages during the resolution phase in an IL-4 dependent manner and accelerate wound closure while favoring keratinocyte differentiation during re-epithelialization.In aged mice, basophils have a more activated and immature phenotype but unexpectedly show enhanced pro-resolution properties.

Thus, basophils display pro-resolution properties favoring the skin wound healing response in both adult and elder mice. Unraveling the molecular mechanisms controlling these properties may hold promise to restore optimal healing and resolution in the elderly.