Emiliano Ricci est lauréat d’une ERC STARTING GRANT « RIBOINFLAM » sur l’Évaluation du rôle des ribosomes et de la traduction de l’ARNm dans la formation de la réponse inflammatoire.

Résumé de sa présentation :

Viruses are obligate intracellular parasites that rely on the host cell for their replication. While some viruses can encode proteins involved in the replication of their own genetic material, all known viruses depend exclusively on the host translation machinery for the synthesis of viral proteins. Translational control is thus a key stage of host-virus interactions, being regulated by the cell to restrict virus replication, and hijacked by many viruses to maximize their protein output.
Ribosomes are at the heart of the translation process and could therefore represent an important target for viruses to take control over host protein synthesis machinery. To test this hypothesis, we decided to study the potential changes in ribosome composition that might take place during the course of infection. To this aim, we introduced tandem-affinity tags to endogenous loci coding for ribosomal proteins and optimized a purification protocol that allowed to characterize the complete proteome of ribosomes in a quantitative manner. Applying this approach to cells infected with Sindbis virus (a positive-strand RNA virus from the alphavirus genus) and herpes simplex virus 1 (a double-strand DNA virus), we have been able to identify significant changes in ribosome composition taking place during viral replication. Our results expand the list of ribosome-interacting proteins and uncover new factors involved in virus replication.

Nadine Laguette a été distinguée de la médaille de bronze du CNRS en 2021 et a été lauréate d’une ERC STARTING GRANT. Son équipe étudie les mécanismes moléculaires qui régulent l’inflammation chronique et ses conséquences physiopathologiques. Ses travaux visent à identifier la nature, la biogénèse et la régulation des acides nucléiques pathologiques. Ces travaux ont une importance cruciale pour la compréhension des réponses anti-virales, anti-tumorales et de façon plus générale pour les pathologies présentant une inflammation chronique.

Résumé de sa présentation :

Concerted alteration of immune and metabolic homeostasis underlies several inflammation-related pathologies, ranging from metabolic syndrome to infectious diseases. Here, we explored the coordination of nucleic acid-dependent inflammatory responses and metabolic homeostasis. We reveal that the Stimulator of Interferon Genes (STING) protein regulates metabolic homeostasis through inhibition of the Fatty acid desaturase 2 (FADS2), a rate-limiting enzyme in polyunsaturated fatty acids (PUFAs) desaturation. STING ablation and agonist-mediated degradation increased FADS2 activity and led to accumulation of PUFAs that drive thermogenesis. STING agonists directly activated FADS2, promoting metabolic alterations. PUFAs in-turn inhibited STING, thereby regulating antiviral responses and contributing to resolve STING-associated inflammation. Thus, we have unveiled a negative regulatory feedback loop between STING and FADS2 that fine-tunes inflammatory responses. Our results highlight the role of metabolic alterations in human pathologies associated with aberrant STING activation and STING targeting therapies. Such implications will be discussed, notably for chronic inflammatory pathologies where STING activation has been involved.

Les interactions entre les malades, les services cliniques du CHU et les laboratoires de recherche sont nécessaires.

Elles peuvent passer par la mise à disposition d’échantillons issus de malades ou des innovations thérapeutiques.

Il sera donné des exemples comme la constitution d’une bio banque, la genèse d’un protocole de traitement par thérapie cellulaire régénérative et les perspectives de la transplantation de microbiote fécal.

Au sein du Centre régional d’exploration fonctionnelle et de ressources expérimentales (CREFRE), le service Phénotypage propose un ensemble de prestations pour l’exploration fonctionnelle des modèles murins. Notre équipe accompagne la recherche toulousaine et nationale depuis 15 ans. Selon le besoin de chaque équipe et de chaque projet, le type de prestation va de la simple location de matériel jusqu’à la prise en charge complète d’une étude.

 « Quel est l’effet d’un traitement sur la pression sanguine périphérique ? L’ECG ? La composition corporelle ? Mes souris KO ont elles une dépense énergétiques supérieure/inférieure aux souris contrôles ? Leur fonction musculaire est-elle altérée/améliorée ? Mon modèle présente-t-il un défaut d’absorption intestinale ? Une dysfonction rénale ou cardiaque ? Mon traitement améliore-t-il les paramètres sanguins qui m’intéressent ? … »

Nous développons notre activité pour vous aider à répondre à vos questions scientifiques. Cette présentation est l’occasion de faire le point sur les équipements de pointe et les expertises que nous mettons à votre disposition et, pour l’avenir, ce que vous aimeriez y ajouter.

In Alzheimer’s disease (AD), cognitive decline largely precedes neuronal degeneration. Epigenetic processes have emerged as major mechanisms underlying memory. Alterations of the epigenome affect neuronal function, which may, in turn, progressively lead to neurodegeneration. DNA double-strand breaks (DSBs) – the most severe form of DNA damage – are complex epigenetic events, which have recently been shown as part of physiological neuronal activity. In mice overexpressing human amyloid precursor protein (hAPP, line J20), which simulate key aspects of AD, elevated DSBs levels are caused by Amyloid beta (Ab)-induced abnormal neuronal activity.

The mechanisms of generation or repair of activity-dependent DSBs that may be altered by Ab remain unknown, and the pathological contribution of persistent DSBs to cognitive decline, largely unexplored. We showed that AD patients and hAPPJ20 mice had decreased levels of repair factor BRCA1 in their brain. Experimental decrease of BRCA1 expression in the dentate gyrus by RNA interference showed that BRCA1 was essential for the repair of activity-induced DSBs, and that defective DNA repair and persistence of DSBs contribute to cognitive impairment. It did not promote neuronal apoptosis, confirming a new role for DSBs response in the regulation of neuronal function involved in cognitive processes.

Inflammaging, a low-grade inflammation increasing with age is a state that is associated with cognitive decline in normal and pathological aging. Yet, the mechanisms underlying this relationship are unclear, certainly because it is conditioned by multiple factors. Notably, chronic inflammation and persistent brain infections are thought to contribute to these processes. Our ongoing research efforts focus on understanding the interplay of inflammation, infection and the alteration of the DSB response and their contribution to cognitive decline.

Dans le cerveau, certains neurones inhibiteurs, en particulier ceux à décharge rapide et exprimant la protéine parvalbumine (PV), jouent un rôle crucial dans l’organisation de l’activité cérébrale. Dans le cerveau juvénile, la maturation des neurones PV est dépendante de l’expérience vécue par les individus, et sont soumis à une période critique de plasticité. Une fois matures, ces neurones sont entourés d’une matrice extracellulaire specifique, les perineuronal nets (PNN), dont la fonction serait de conserver les réseaux neuronaux construits par l’expérience en maintenant la présence des synapses alors formées sur les neurones PV.

Au cours de cette présentation, je vous présenterai nos études récentes montrant que la présence des PNN est réduite dans l’hippocampe – structure cérébrale nécessaire à la formation de nouveaux souvenirs – de souris modèles de la maladie d’Alzheimer (MA).

En outre, la destruction des PNN hippocampiques chez les souris sauvages induit des déficits de mémoire similaires à ceux observés dans la MA, et provoquer la maturation des neurones PV des souris MA, comportementalement ou pharmacologiquement, permet de restaurer les fonctions mnésiques des souris. Ceci suggère que la présence de neurones PV immatures dans le cerveau des souris MA a une influence néfaste sur la récupération de la mémoire et peut-être même sur la formation de nouveaux souvenirs, et que les manipulations qui favorisent la maturation des neurones PV dans un cerveau atteint de la MA peuvent être bénéfiques.

Une étude clinique vise à démontrer une hypothèse scientifique chez l’homme, en se basant sur les connaissances actuelles de la science, afin d’apporter un bénéfice à des patients. Cette recherche doit être conduite dans le respect de règles éthiques qui sont en France codifiées dans le code de la santé publique. Les résultats de l’étude permettent alors de valider ou d’invalider l’hypothèse initiale et conduisent à des recommandations de prise en charge ou à la mise sur le marché de nouveaux médicaments.

En tant que chercheurs vous êtes peut-être amenés à utiliser des échantillons ou des données provenant de patients ou même être à l’origine d’une demande d’essai clinique interventionnelle ou non.

Après un rappel de la réglementation en vigueur concernant la recherche clinique, nous analyserons les moyens qui ont été développés pendant la pandémie. Entre le 5 février et le 30 juin 2020, 500 demandes d’essais cliniques ont été déposés en France. Cette frénésie a révélé des questions éthiques majeures sur les conditions de réalisation d’études cliniques. Cela amène à la nécessité d’une réflexion globale au niveau des chercheurs, des cliniciens, des évaluateurs (CPP et ANSM) et même du grand public afin d’assurer la sécurité de tous les patients qui se prêtent à la recherche clinique.

Les principales macromolécules constitutives de la matrice extracellulaire – collagène, élastine, protéoglycanes et glycoprotéines de structure – essentielles à sa cohésion et à sa résilience ne sont pas de simples éléments de soutien, mais des constituants actifs évoluant en fonction de la physiologie et de la pathologie. Leur fonctionnalité est reliée à leur dynamique interne sur différentes échelles de temps et de longueur, en étroite relation avec l’eau.

De nombreuses techniques statiques ont permis d’évaluer les différents niveaux de structure dans les protéines à l’état déshydraté ou en solution, amenant à des relations structure/fonction biologique. Cependant, les analyses temporelles ou fréquentielles, qui ont montré leur capacité à sonder la dynamique de polymères ou de matériaux composites, méritent d’être adaptées à l’étude des polypeptides et protéines.

A travers des exemples variés (en particulier pour les tissus cardio-vasculaires et cutanés et les muqueuses), nous montrerons comment les techniques diélectriques et mécaniques, couplées à l’analyse thermique et vibrationnelle, permettent d’explorer la structure physique et la dynamique de systèmes biologiques de complexité croissante, à l’échelle nanométrique et mésoscopique. Nous verrons aussi comment les signatures vibrationnelles, thermiques, mécaniques et diélectriques collectées sur des protéines et tissus sains peuvent contribuer à la compréhension du vieillissement, de certaines pathologies et permettent l’optimisation de biomatériaux de substitution.