Dans le cerveau, certains neurones inhibiteurs, en particulier ceux à décharge rapide et exprimant la protéine parvalbumine (PV), jouent un rôle crucial dans l’organisation de l’activité cérébrale. Dans le cerveau juvénile, la maturation des neurones PV est dépendante de l’expérience vécue par les individus, et sont soumis à une période critique de plasticité. Une fois matures, ces neurones sont entourés d’une matrice extracellulaire specifique, les perineuronal nets (PNN), dont la fonction serait de conserver les réseaux neuronaux construits par l’expérience en maintenant la présence des synapses alors formées sur les neurones PV.

Au cours de cette présentation, je vous présenterai nos études récentes montrant que la présence des PNN est réduite dans l’hippocampe – structure cérébrale nécessaire à la formation de nouveaux souvenirs – de souris modèles de la maladie d’Alzheimer (MA).

En outre, la destruction des PNN hippocampiques chez les souris sauvages induit des déficits de mémoire similaires à ceux observés dans la MA, et provoquer la maturation des neurones PV des souris MA, comportementalement ou pharmacologiquement, permet de restaurer les fonctions mnésiques des souris. Ceci suggère que la présence de neurones PV immatures dans le cerveau des souris MA a une influence néfaste sur la récupération de la mémoire et peut-être même sur la formation de nouveaux souvenirs, et que les manipulations qui favorisent la maturation des neurones PV dans un cerveau atteint de la MA peuvent être bénéfiques.

Une étude clinique vise à démontrer une hypothèse scientifique chez l’homme, en se basant sur les connaissances actuelles de la science, afin d’apporter un bénéfice à des patients. Cette recherche doit être conduite dans le respect de règles éthiques qui sont en France codifiées dans le code de la santé publique. Les résultats de l’étude permettent alors de valider ou d’invalider l’hypothèse initiale et conduisent à des recommandations de prise en charge ou à la mise sur le marché de nouveaux médicaments.

En tant que chercheurs vous êtes peut-être amenés à utiliser des échantillons ou des données provenant de patients ou même être à l’origine d’une demande d’essai clinique interventionnelle ou non.

Après un rappel de la réglementation en vigueur concernant la recherche clinique, nous analyserons les moyens qui ont été développés pendant la pandémie. Entre le 5 février et le 30 juin 2020, 500 demandes d’essais cliniques ont été déposés en France. Cette frénésie a révélé des questions éthiques majeures sur les conditions de réalisation d’études cliniques. Cela amène à la nécessité d’une réflexion globale au niveau des chercheurs, des cliniciens, des évaluateurs (CPP et ANSM) et même du grand public afin d’assurer la sécurité de tous les patients qui se prêtent à la recherche clinique.

Les principales macromolécules constitutives de la matrice extracellulaire – collagène, élastine, protéoglycanes et glycoprotéines de structure – essentielles à sa cohésion et à sa résilience ne sont pas de simples éléments de soutien, mais des constituants actifs évoluant en fonction de la physiologie et de la pathologie. Leur fonctionnalité est reliée à leur dynamique interne sur différentes échelles de temps et de longueur, en étroite relation avec l’eau.

De nombreuses techniques statiques ont permis d’évaluer les différents niveaux de structure dans les protéines à l’état déshydraté ou en solution, amenant à des relations structure/fonction biologique. Cependant, les analyses temporelles ou fréquentielles, qui ont montré leur capacité à sonder la dynamique de polymères ou de matériaux composites, méritent d’être adaptées à l’étude des polypeptides et protéines.

A travers des exemples variés (en particulier pour les tissus cardio-vasculaires et cutanés et les muqueuses), nous montrerons comment les techniques diélectriques et mécaniques, couplées à l’analyse thermique et vibrationnelle, permettent d’explorer la structure physique et la dynamique de systèmes biologiques de complexité croissante, à l’échelle nanométrique et mésoscopique. Nous verrons aussi comment les signatures vibrationnelles, thermiques, mécaniques et diélectriques collectées sur des protéines et tissus sains peuvent contribuer à la compréhension du vieillissement, de certaines pathologies et permettent l’optimisation de biomatériaux de substitution.

Alors que le tissu adipeux médullaire (TAM) représente environ 10% de la masse adipeuse totale, ce dépôt reste très mal caractérisé chez l’Homme. Contrairement aux autres dépôts adipeux, la masse adipeuse médullaire est augmentée avec l’obésité mais aussi en situation de déficit énergétique (anorexie nerveuse ou restriction calorique) suggérant que les adipocytes médullaires (Ad-M) possèdent un métabolisme spécifique.

La microscopie à Rayons X (XRM) est une technique d’imagerie non destructive qui permet d’observer la structure interne et tridimensionnelle d’un échantillon en exploitant ses capacités d’absorption des rayons X. Encore peu répandue dans le domaine des sciences de la vie, nous présenterons l’applicabilité de la XRM aux tissus biologiques (tissus durs et mous) en donnant des perspectives de performances attendues en termes de contraste et de résolution.

En tenant compte de l’expertise dont l’unité dispose déjà pour l’imagerie 3D en fluorescence des modèles de vieillissement, nous montrerons comment l’utilisation de rapporteurs fluorescents peut aussi être exploitée en XRM afin de corréler les informations structurales qu’elle fournit avec les informations fonctionnelles obtenues en microscopie optique.

La mise à disposition de ces technologies ZEISS au sein de RESTORE devrait ouvrir la voie vers de nouveaux développements tels que la mise en place d’un workflow expérimental pour une analyse multi-échelle. L’obtention de données 3D voire 4D au cours du temps serait en effet pertinente pour établir la signature spectrale d’un tissu en lien avec son état global, dans un contexte d’étude de la perte de fonction liée à l’âge.

Ainsi, par leur capacité à libérer du cholestérol, les AM pourraient affecter les cellules à proximité comme les cellules tumorales prostatiques, aspects que nous étudions actuellement au laboratoire. Nos résultats préliminaires montrent que des cellules tumorales prostatiques cocultivées avec des AM accumulent des lipides neutres. Considérant la spécificité métabolique des AM (absence de lipolyse et métabolisme orienté vers le cholestérol), il sera donc important de déterminer la nature de ces lipides libérés et stockés dans les cellules tumorales ainsi que les mécanismes permettant leur libération.